【关键词】  哮喘

　　摘  要  气道重建被认为是哮喘干预治疗的潜在靶点，近年来其机制和治疗研究逐渐增多，目前中医药在这方面也有所开展，地龙是临床有确切疗效的抗哮喘药物，其广泛的药理作用与哮喘气道重建的机制在多方面有相关性，本文对两者相关性研究进行综述。

　　关键词  地龙; 气道重建; 支气管哮喘

　　哮喘患者气道形态学改变包括急性炎症改变和结构改变。后者被定义为气道重建，主要是包括广泛的上皮损害，胶原沉积，上皮下基底膜（SBM）增厚，上皮下纤维化、气道平滑肌增生、肥厚［1］。气道重建现在已被认为也是哮喘的固有特征性表现之一，它可能导致了哮喘患者不可逆的气流阻塞，从而引起气道不同程度的功能损害。

　　气道重建反应被认为是哮喘干预治疗的潜在靶点，针对其机制和治疗的研究也逐渐增多，目前中医药在这方面的研究也有所开展。地龙是有效的抗哮喘中药，近年对其药理作用进行了广泛研究，证明是一种药理活性很强的药物。联系地龙药理与气道重建机制的研究，显示地龙可能会对气道重建起到防治的作用，以下就两者之间有关的研究进行综述，或许对于地龙的临床应用提供新思路。

　　1  地龙的纤溶作用与“上皮下纤维化”

　　哮喘气道重建主要表现之一为基底膜层纤维细胞增生并分泌细胞外基质蛋白，基底膜层的此种改变与各种组织的纤维化变化类似，因此有人称之为“上皮下纤维化”。上皮下纤维化是一个动态的过程，与细胞外基质(ECM )的产生、沉积和水解有关，导致不可逆性结构重建。最近发现基质金属蛋白酶（MMPs）和其抑制物间的失衡，可能引起组织损害和哮喘时所见的某些重建特征。MMPs选择性降解ECM成分。MMP－9同时也诱导嗜酸细胞和中性粒细胞跨越基底膜迁移。研究发现，纤溶酶与MMP有相关作用，也参与气道重建的调节机制。纤溶酶至少通过三种不同的机制使ECM蛋白水解退化增强。首先，在MMP依赖型胶原降解前，纤溶酶从ECM中消除糖蛋白［2］。其次，纤溶酶直接激活MMPs降低ECM成分 ［3］。第三，纤溶酶通过抑制MMP抑制物降解ECM。纤溶酶在来源，活化和抑制物水平高效控制MMP活性。因为能使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶原激活物（PA）系统在控制组织重建有关的内源性纤维化和调节ECM蛋白质水解中起重要作用［4］。高浓度的纤溶酶原几乎存在于所有组织中，所以少量的PA产生即可引起局部高浓度的纤溶酶 ［5］ 。

　　在地龙药理研究过程中，发现地龙具有强力的纤溶作用。1938年Mihara首次发现蚯蚓水提物有直接溶解纤维蛋白及纤溶酶原激活物作用，能使外周血优球蛋白的纤溶活性明显增加，优球蛋白溶解时间明显缩短，认为该提取物可发展为一种新型溶栓剂，并命名为蚓激酶［6］。

　　从蚯蚓中纯化出的一种纤溶酶原激活剂ePA确能将纤溶酶原切割为纤溶酶［7］。用生化方法提取蚯蚓组织中的有效成分进行纤溶和抗凝试验也证实蚯蚓中含有丰富的纤维自溶解酶，能直接溶解纤维蛋白，还能激活纤溶酶原生成纤溶酶，发挥间接纤溶作用［8］。

　　综上表明，地龙强力的纤溶作用，来源于其直接溶解纤维蛋白的纤溶酶样作用和纤溶酶激活作用。在气道重建系列研究中所显示纤溶酶和纤溶酶原激活剂的有效降解气道重建纤维化作用，提示地龙极可能发挥相似作用，而对气道重建上皮下纤维化有潜在抑制或逆转作用。

　　2  地龙的抗组胺和抗凝血酶作用与气道平滑肌细胞和肌成纤维细胞   

　　气道平滑肌增生肥厚是气道壁增厚的主要成分，是气道重建的特征表现，并且气道平滑肌能通过收缩、松弛、迁移、表达粘附分子，释放细胞因子，产生基质蛋白和蛋白酶从而参与过敏性和炎症性反应；这些功能使其成为持续性哮喘气道壁重建的关键成分。调节平滑肌增殖机制之一是通过生成基质金属蛋白酶MMP-2，研究也揭示ECM成分是重要的抗平滑肌凋亡因素，并以在SMC培养基上ECM受体表达为特征。在气道重建过程中，气道肌成纤维细胞是ECM的来源和平滑肌细胞的前体。体外实验对其研究较多，用采自人体气道组织的肌成纤维细胞进行培养，发现许多物质能促进其有丝分裂反应，凝血酶、组胺都显示能增加肌成纤维细胞DNA合成和细胞数量。因而被认为与气道重建的发病机理有关［9］。并且，平滑肌周围环境中浓缩血浆聚集可能促进平滑肌有丝分裂和增生［10］。

　　地龙相关药理研究显示（a）抗组胺作用：地龙中含有的次黄嘌呤能抗组胺引起的支气管收缩，并部分对抗大鼠的被动皮肤过敏反应。认为地龙可与组胺竞争组胺受体HR,对抗组胺使支气管痉挛和增加毛细血管通透性的作用［11］。（b）抗凝血酶作用：离体试验发现，地龙水提液可抑制凝血酶催化的纤维蛋白形成反应［12］，从地龙中获得抗凝血酶活性。该活性不能被凝血酶Ⅲ抗体和鱼精蛋白中和［13］。体外凝血试验表明，地龙提取液可明显延长血浆复钙时间，并使家兔血浆活性部分凝血酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间及白陶土部分凝血激酶时间均显著延长［14，15］。组胺和凝血酶是成纤维细胞和平滑肌细胞有效的促有丝分裂剂，地龙有可能通过抑制这些途径对平滑肌增殖进行抑制。此外，地龙对ECM的直接溶解作用，减少平滑肌细胞与间质细胞间的相互作用，可能间接发挥抑制重建作用。

　　3  地龙的抗炎作用和嗜酸性粒细胞(EOS)

　　哮喘是一种有多种炎性细胞参与的慢性呼吸道炎症,在哮喘迟发相起关键作用的是EOS。EOS激活后释放多种毒性蛋白（ECP、MBP、END）可以直接损伤上皮，引起损伤后的修复活动。并且发现了EOS能产生基质蛋白、胶原和生长因子，它们调节纤维母细胞和其他基质组织增殖和产生基质。此外，嗜酸细胞分泌的重要介质白三烯等也通过促进气道平滑肌增生、血管内皮细胞，成纤维细胞等增殖参与气道重建的发生和发展。因此有理由相信EOS在气道重建中起重要作用。

　　在地龙药理作用的相关性研究中发现地龙等平喘药能降低致敏性哮喘豚鼠支气管洗液（BALF）中细胞总数，白蛋白含量及白三烯水平，尤其是能抑制EOS增多，并阻止该细胞激活［16］，但地龙的抗EOS性炎症的具体效果和信号传导通路等还有待更进一步证实。

　　4  地龙的解痉作用与哮喘发作时的机械应力
   
　　气道暴露于各种刺激之下，最重要的是支气管收缩导致的急性压力。在支气管收缩时气道花瓣样折叠造成复合应力区域，气道内壁承受最大的压缩力。许多体外研究证实气道上皮细胞，连同肺纤维细胞和平滑肌细胞对机械刺激都有反应。气道上皮细胞暴露于收缩气道的高度压缩力下，增加了气道重建相关基因的表达。以及增加纤维母细胞合成胶原。研究表明在没有炎性反应存在的情况下，机械应力能使上皮细胞产生一种前纤维环境，证明机械应力参与了气道重建过程［17］。因此，可以推测，减少哮喘气道收缩的治疗有利于减少机械应力，从而抑制气道重建的发展。而地龙能缓解急性哮喘发作时的支气管痉挛已得到临床证实。动物试验表明，广地龙90％醇提浸膏能明显增加肺灌流量，显示有显著的舒张支气管作用，地龙中含有的次黄嘌呤、琥珀酸能舒张支气管，并对抗组胺和匹罗卡品、毛果芸香碱引起的支气管收缩，使其流出量增加2～3倍以上［11］。从地龙提出的多种氨基酸，经豚鼠组织胺喷雾试验证明也有平喘解痉作用［18］。提示地龙可能通过改善哮喘气道机械应力而部分抑制气道重建。

　　5  地龙的活血化瘀效能与血氧浓度
　
　　已经证实血氧不足可以导致肺血管收缩和血管重建，Cogo1等实验评价大鼠体内血氧对气道平滑肌细胞的影响和对有丝分裂原的反应。结果显示缺氧诱导气道平滑肌增生，此过程至少部分依赖PKC激活。提示缺氧能有助与慢性严重性呼吸系疾病患者的气道重建［19］。由此推测，作为活血化瘀药物的地龙对于改善哮喘微循环障碍，提高血氧浓度有一定作用、抑制病理结构改变有一定可能的作用

　　6  结语
  
　　近十几年来，国内外对地龙进行了化学、药理方面的大量研究，发现地龙含有多种药理活性成分，具有多方面的药理作用，涉及人体各个系统如心血管系统、血液系统、免疫系统、中枢神经系统、呼吸系统、消化系统等等。

　　临床证明，地龙是一味行之有效的平喘良药，但尚无气道重建的作用的观察评价，通过以上研究成果的综述，我们可以看到地龙药理作用在很多方面与气道重建的调节机制有相关性，由此推测，在很大程度上地龙对于气道重建有可能有抑制或者逆转作用，有较大的临床利用价值。但这只是思路上的推测，关于地龙对于气道重建的具体影响、作用机制以及毒副作用等还需要大量的试验研究证实。